Multi Drug Resistance Gen 1 (MDR1)

Das MDR1-Gen kodiert für das P-Glycoprotein (PGP), ein integrales Zellmembranprotein, das in Niere, Leber, Blut-Hirn-Schranke, sowie in der Nebenniere und im Darm lokalisiert ist. Es schleust über einen ATP-abhängigen Transport toxische Substanzen und Metabolite aus der Zelle aus (Hoffmeyer et al., PNAS, Vol.97, No.7, 2000). In der Blut-Hirn-Schranke vermittelt das MDR1-Genprodukt u.a. den Abtransport neurotoxischer Substanzen. Zu seinem breiten Spektrum an Substraten gehören Zytostatika, Betablocker, Statine, Steroide, Calciumantagonisten und Cyclosporine.  
Beim C3435T-Polymorphismus kommt es zu einem Austausch von Cytosin durch Thymidin an Position 3435 im Exon 26 des MDR1-Gens, was zu einer Veränderung der Expession des PGP führt. Die T/T-Genvariante ist bei ca. 24% der Kaukasier anzutreffen und gegenüber dem C/C-Genotypen mit einer 2-fach herabgesetzten Expression des MDR1 und sogar mit einem 65-fach niedrigeren PGP-Level verbunden, was wiederum die Bioverfügbarkeit der meisten Arzneistoffe erhöht. Heterozygote Träger (C/T-Variante) hingegen weisen einen intermediären Phenotypen auf (Hoffmeyer et al., PNAS, Vol.97, No.7, 2000).
Da das PGP in der Blut-Hirn-Schranke an der Kontrolle der Aufnahme z.B. neurotoxischer Xenobiotika beteiligt ist, können sich Expessionsunterschiede hierauf auswirken und so die individuelle Prädisposition für neurologische Erkrankungen wie Parkinson modulieren. So zeigte eine Studie mit Parkinson-Patienten mit früher und später Manifestation, sowie gesunden Probanden, dass der T/T-Genotyp 2x häufiger in der Gruppe der frühen Manifestation auftrat  als in der Gruppe der gesunden Probanden. Das T-Allel wurde insgesamt häufiger bei den Parkinson-Patienten gefunden (Furuno et al., Pharmacogenetics 12, 2002).   
Auch gibt es Hinweise darauf, dass der C3435T-Polymorphismus einen Einfluss auf die Expression von CYP3A4, einem wichtigen Enzym des Cytochrom-P450-Systems, hat. So zeigte sich bei T/T-Trägern ein 8-fach niedrigeres Expressionsniveau der intestinalen CYP3A4-mRNA im Vergleich zu C/C-Trägern (Goto et al. Pharmacogenetics 12, 2002).